Enfraquecido pelo seu envolvimento em três julgamentos por corrupção e um escândalo de prostituição de menores, o primeiro-ministro de 74 anos perdeu o controle da capital financeira da Itália, a base do seu vasto império de mídia, bem como de uma série de outras cidades.
Com a maioria dos votos apurados, o esquerdista Giuliano Pisapia estava prestes a ser tornar o vencedor em Milão, com cerca de 55 por cento dos votos, contra cerca de 46 por cento para a prefeita de centro-direita, Letizia Moratti.
"Está claro que perdemos. A única coisa a fazer é manter a calma e continuar", disse Berlusconi a jornalistas que o acompanham em uma viagem à Romênia, no leste da Europa.
Entre uma série de outras derrotas, a cidade portuária de Nápoles, no sul da Itália, a terceira maior cidade do país, ficou com o partido de oposição Itália de Valores por uma enorme diferença. Os resultados levantaram a possibilidade de eleições nacionais serem realizadas antes da data prevista de 2013.
A centro-esquerda facilmente manteve-se no poder em Turim e em Bolonha no primeiro turno da votação.
O mais recente golpe para o governo ameaça expor divisões na aliança entre o partido governante, o PDL de Berlusconi, e o partido anti-imigração Liga Norte.
A Liga, cujo apoio é vital para a pequena maioria de Berlusconi no Parlamento, também sofreu muitas derrotas, perdendo o controle das cidades como Novara e Pavia, aprofundando o alarmismo no partido sobre sua ligação com o primeiro-ministro.